Mol Cancer丨Polysome profiling应用：IGF2BP3劫持RNA翻译链条，驱动食管鳞癌免疫逃逸

食管鳞状细胞癌（ESCC）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，其预后极差，五年生存率不足20%。该肿瘤的进展与治疗抵抗在很大程度上归因于其复杂的肿瘤微环境（TME），其中免疫抑制性微环境起到了关键作用。

肿瘤微环境由癌细胞、基质成分、免疫浸润细胞及趋化因子等组成，其分子配置决定了肿瘤的生长、侵袭及对治疗的响应。RNA结合蛋白（RBPs）作为重要的转录后调控因子，能够通过影响RNA的稳定性、剪接、定位及翻译，在癌症生物学中发挥核心作用。

尽管已有研究表明RBPs参与了肿瘤的内在调控，但其在塑造食管鳞状细胞癌免疫微环境中的具体作用仍知之甚少。目前，如何通过解析食管鳞状细胞癌细胞内的分子调控机制来重塑免疫微环境，已成为提升临床治疗效果的重要科学问题。

近日，山东大学赵小刚、吴洪磊、姜宁、哥本哈根大学Lotte Bang Pedersen团队合作，在Molecular Cancer上发表了题为“IGF2BP3 promotes M2 macrophage polarization and ESCC progression by increasing USP36-mediated β-catenin stabilization”的研究论文。该研究发现IGF2BP3通过翻译调控USP36稳定β-catenin、激活Wnt信号通路，促进TGF-β分泌并诱导巨噬细胞M2极化，为食管鳞状细胞癌免疫治疗提供新靶点。

文章索引

【标题】IGF2BP3 promotes M2 macrophage polarization and ESCC progression by increasing USP36-mediated β-catenin stabilization

【发表期刊】Molecular Cancer

【发表日期】2026年8月18日

【作者及团队】山东大学赵小刚、吴洪磊、姜宁、哥本哈根大学Lotte Bang Pedersen团队

【IF】42.1

研究结果

一、IGF2BP3在ESCC中呈高表达并与不良预后相关

单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据显示IGF2BP3在ESCC肿瘤细胞中特异性过表达，且其表达水平随肿瘤进展而增加，与患者不良预后相关。

通过scRNA-seq数据整合分析、多重免疫荧光染色、TCGA数据集和组织芯片分析以及4NQO诱导的ESCC小鼠模型进行验证，均证实IGF2BP3是ESCC进展的关键调控因子。

二、IGF2BP3促进ESCC生长依赖于M2型巨噬细胞浸润

在免疫活性和免疫缺陷小鼠模型中，敲低IGF2BP3显著抑制了肿瘤生长，尤其是在免疫活性小鼠中效果更显著，这与M2巨噬细胞浸润减少密切相关。

CIBERSORT分析显示IGF2BP3表达与M2巨噬细胞浸润呈正相关，流式细胞术和免疫组织化学染色进一步证实了这一发现。

三、IGF2BP3通过提高β-catenin蛋白水平激活Wnt信号

IGF2BP3缺失显著降低了ESCC细胞中β-连环蛋白的表达水平以及Wnt信号通路活性，从而抑制了肿瘤细胞的增殖、侵袭和M2巨噬细胞极化。

scRNA-seq数据分析、基因集富集分析（GSEA）、TCF/LEF荧光素酶报告基因检测和蛋白质印迹（Western blot）均揭示了IGF2BP3对Wnt/β-连环蛋白信号通路的调控作用。

四、IGF2BP3通过USP36维持β-catenin蛋白稳定性

IGF2BP3不影响CTNNB1 mRNA水平，但通过促进去泛素酶USP36的表达，减少β-连环蛋白的K48连接多聚泛素化，从而稳定β-连环蛋白。

蛋白降解追踪实验（CHX chase assays）、免疫共沉淀（Co-IP）实验、泛素化检测和截短突变体构建进一步确定了USP36通过其USP和CTD结构域与β-连环蛋白的相互作用，并发挥去泛素化酶活性以稳定β-连环蛋白。

五、IGF2BP3驱动TGF-β介导的M2型巨噬细胞极化

IGF2BP3通过其KH3-4结构域直接结合USP36 mRNA的编码序列区（CDS），促进USP36的翻译，进而稳定β-连环蛋白，激活Wnt信号通路，驱动肿瘤生长和M2巨噬细胞极化。

CLIP-seq分析、Polysome profiling 多聚核糖体分析、RNA免疫共沉淀（RIP）和体内异种移植实验证实了IGF2BP3对USP36翻译的调控及其对肿瘤进展和M2巨噬细胞极化的影响。

六、IGF2BP3通过增加TGF-β转录和分泌诱导M2巨噬细胞极化

IGF2BP3/USP36/β-连环蛋白轴通过激活转化生长因子β（TGF-β）的转录和分泌来诱导M2巨噬细胞极化，TGF-β是M2巨噬细胞分化的关键细胞因子。

scRNA-seq分析、RT-qPCR、酶联免疫吸附测定（ELISA）和功能拯救实验都支持了TGF-β作为IGF2BP3调控M2巨噬细胞极化的关键下游效应分子。

七、地高辛直接靶向IGF2BP3并增加对PD-1阻断的敏感性

通过虚拟筛选鉴定出地高辛作为IGF2BP3的直接抑制剂，它能阻断IGF2BP3/USP36/β-连环蛋白轴，抑制肿瘤生长，减少M2巨噬细胞浸润，并显著增强紫杉醇和PD-1阻断剂的抗肿瘤疗效。

虚拟筛选、生物层干涉技术（BLI）、分子对接和体内外实验证实了地高辛作为IGF2BP3抑制剂的潜力，为ESCC治疗提供了新的策略。

总结

本研究系统揭示了RNA结合蛋白IGF2BP3通过调控多聚核糖体翻译来稳定致癌信号并诱导免疫抑制性微环境的全新机制。同时本研究鉴定出地高辛为IGF2BP3的直接抑制剂，为克服该癌症的免疫逃逸及化疗抗性提供了极具潜力的临床干预新策略。