Cell Rep丨Polysome profiling应用：基于5' UTR重排的核糖体翻译调控新机制

癌症中的基因融合通常被认为是产生具有杂合功能变异的蛋白从而促进肿瘤的发生与发展。这些嵌合蛋白往往结合了供体基因的调节和催化结构域，从而导致信号通路的持续激活或正常细胞调控机制的丧失。

临床上比较典型的致癌事件包括慢性髓系白血病中的BCR-ABL融合以及非小细胞肺癌中常见的ALK和MET融合等。然而作为调节mRNA翻译效率的关键顺式调控元件，5'非翻译区（5' UTR）在基因融合重排中所扮演的角色却长期被学术界所忽视。

事实上5' UTR能够通过特定的RNA二级结构、鸟嘌呤和胞嘧啶（GC）富集序列以及上游开放阅读框（uORF）等特征显著影响核糖体对翻译起始密码子的识别与扫描。许多关键致癌基因自身携带着异常复杂的5' UTR序列，这些序列在进化中充当了天然的翻译制动器，以防止有害致癌蛋白质在生理状态下的过度表达。

2026年10月22日，意大利癌症研究基金会分子肿瘤学研究所Dogus M. Altintas和Paolo M. Comoglio团队在Cell Reports上发表了题为“Untranslated region rewiring defines a novel class of oncogene fusions”的研究论文。本研究定义了一种通过重排5' UTR来解除翻译抑制的癌基因融合新机制，该机制在不改变蛋白质结构的前提下，通过增强翻译效率实现了癌基因的过表达。

文章索引

【标题】Untranslated region rewiring defines a novel class of oncogene fusions

【发表期刊】Cell Reports

【发表日期】2026年10月22日

【作者及团队】意大利癌症研究基金会分子肿瘤学研究所Dogus M. Altintas和Paolo M. Comoglio团队

【IF】7.7

研究结果

一、MET融合连接点聚集在翻译起始位点附近

研究通过分析AACR Project GENIE数据库中超过229000个样本，发现部分MET融合发生在翻译起始位点（ATG）上游，保留了完整的编码序列。

通过计算5' UTR的复杂性评分，证实了这些融合事件倾向于用结构更简单、翻译更高效的伴侣基因5' UTR替换MET原有的复杂5' UTR。

二、伴侣来源的5' UTR通过增强翻译促进MET过表达

利用双荧光素酶报告基因实验，证实了伴侣来源的5' UTR能显著提高报告基因的翻译效率，且不影响mRNA水平。

通过Polysome profiling多聚核糖体分析，发现携带伴侣来源5' UTR的MET转录本更多地与重多聚核糖体组分结合，表明其翻译效率增强，从而导致MET蛋白水平显著升高。

三、5' UTR重排产生的MET蛋白保持正确的膜定位和配体依赖性激活

通过免疫荧光和流式细胞术分析，证实了由5' UTR重排产生的MET蛋白能够正确定位在细胞膜上。

配体刺激实验表明，这些MET受体对肝细胞生长因子（HGF）表现出正常的配体依赖性激活，且其磷酸化水平与野生型受体一致，但由于蛋白表达量增加，其对配体的敏感性更高。

四、5' UTR重排产生的MET融合转录本具有功能性

在辐射诱导的应激条件下，评估了融合阳性细胞的生存能力，发现MET融合通过增强HGF依赖性信号传导，促进了细胞的存活、迁移和侵袭。

使用MET抑制剂替泊替尼（Tepotinib）可有效阻断这些功能，证明了该类融合产生的MET蛋白在促进肿瘤细胞适应性应激反应中发挥了关键作用。

五、5' UTR重排产生的MET融合转录本在辐射后被检测到

通过对辐射后的胶质母细胞瘤细胞进行5'端快速扩增cDNA末端（5'RACE）测序，成功检测到了5' UTR重排的MET融合转录本。

这些转录本在MET高表达的细胞亚群中富集，进一步证实了在基因毒性应激下，癌细胞可能通过这种翻译重排机制来上调癌基因表达以获得生存优势。

六、5' UTR融合推广至具有复杂非翻译区的癌基因

研究将该机制扩展至其他癌基因，发现这些癌基因通常具有复杂的5' UTR，而其融合伴侣的5' UTR结构更为简单。

实验证实，这些伴侣来源的5' UTR同样能通过解除翻译抑制来提高相应癌基因的蛋白产量，并增强下游信号通路的激活。

总结

该研究揭示了5' UTR重排作为一种全新的癌基因转录本翻译调控机制，通过替换复杂的5' UTR来解除翻译抑制，从而在不改变蛋白质序列的情况下成倍提高癌基因的蛋白质产量，这不仅拓展了对癌症基因组复杂性的认识，也为肿瘤精准治疗和靶向策略提供了重要的理论基础。