Nature丨Polysome profiling应用：神经元持续应激信号通过抑制翻译导致Angelman综合征表型

Angelman综合征（AS）是一种严重神经发育障碍，典型表现包括智力障碍、发育迟缓、癫痫、小头畸形、特殊面容和特征性行为。AS主要由母源UBE3A缺失或突变引起，UBE3A编码同源于E6-AP羧基端（HECT）家族的E3泛素连接酶。

在神经元中UBE3A呈印记表达，通常只有母源等位基因表达，而父源等位基因被表观遗传沉默。AS小鼠模型保留了这种神经元特异性印记机制，并表现出运动、行为和脑发育异常，其中出生后获得性小头畸形与神经元轴突和树突生长不足相关。

整合应激反应（ISR）通过真核翻译起始因子2α（eIF2α）磷酸化抑制全局蛋白质合成，是细胞应对营养缺乏、蛋白毒性和氧化损伤的重要通路。天冬酰胺合成酶（ASNS）可在氨基酸缺乏时受ATF4诱导并催化天冬酰胺生成，但其在神经元发育和AS病理中的作用长期不清楚。

2026年10月21日，美国圣路易斯华盛顿大学Jason J.Yi团队在Nature上发表了题为“Persistent neuronal stress signalling underlies Angelman syndrome phenotypes”的研究论文。该研究发现UBE3A的缺失导致ASNS在神经元中异常积聚，进而激活ISR并抑制整体蛋白质合成。

文章索引

【标题】Persistent neuronal stress signalling underlies Angelman syndrome phenotypes

【发表期刊】Nature

【发表日期】2026年10月21日

【作者及团队】美国圣路易斯华盛顿大学Jason J.Yi团队

【IF】56.1

研究结果

一、变异驱动的UBE3A底物发现

研究利用UBE3A功能获得性（GOF）和功能缺失性（LOF）突变体，结合稳定同位素氨基酸标记（SILAC）及质谱分析，筛选出23种潜在底物。

通过蛋白质印迹法（Western blot）验证，确认了ASNS、DNA依赖性蛋白激酶催化亚基（DNA-PKc）和核糖体蛋白RPL3为UBE3A的底物。

二、ASNS是UBE3A的直接底物

通过体外泛素化实验及细胞内泛素化检测，证实UBE3A直接催化ASNS的泛素化降解。

在AS小鼠模型中，ASNS的泛素化水平显著降低，导致其在海马体和皮层中的蛋白质丰度异常升高，且该过程不依赖于转录水平的变化。

三、ASNS是神经元富集基因

利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学数据，发现ASNS主要在神经元中表达，而在非神经元细胞中几乎检测不到。

免疫荧光染色进一步证实ASNS蛋白在神经元中广泛分布，且其在不同神经元亚群中的表达具有异质性。

四、纠正ASNS过量表达可改善AS小鼠的行为表型

通过构建CRISPR-Cas9介导的ASNS缺失小鼠模型，研究人员成功将AS小鼠中过量的ASNS水平恢复至正常范围。

实验结果显示，ASNS水平的纠正显著改善了AS小鼠的肥胖、焦虑样行为及运动协调障碍等多种行为表型。

五、神经元蛋白质合成在AS模型中存在缺陷

利用生物正交非经典氨基酸标记（BONCAT）技术和Polysome Profiling多聚核糖体分析，发现AS小鼠神经元中蛋白质合成速率显著下降，且多聚核糖体与单核糖体比例失衡。

研究进一步证实，ASNS过量表达通过诱导HRI激酶激活整合应激反应，从而抑制蛋白质合成并导致小头畸形。

总结

本研究通过蛋白质组学筛选确定ASNS为UBE3A的关键底物，并阐明了ASNS过量表达通过激活整合应激反应抑制神经元蛋白质合成的病理机制。通过遗传学手段纠正ASNS水平可有效缓解AS小鼠的多种神经发育缺陷，为安格曼综合征的临床治疗提供了新的分子靶点。