Immunity | 乳酸脱氢酶A调控RNA翻译开关决定单核细胞去向

单核细胞向巨噬细胞的分化是免疫反应中的核心过程，在感染、自身免疫、癌症和组织损伤等多种炎症背景下发挥关键作用。经典CCR2⁺单核细胞从骨髓迅速募集至外周组织，分化为功能特异的效应细胞，其中NOS2⁺巨噬细胞在炎症放大和组织修复中尤为关键。

尽管已分化巨噬细胞的效应功能得到了广泛表征，但调控单核细胞分化早期阶段的机制尚不明确。目前对于单核细胞分化早期阶段的理解主要源于体外实验系统，限制了对体内早期命运决定的认识。

代谢重编程在免疫细胞功能中起着重要作用，但代谢信号如何指导免疫细胞分化的早期阶段仍不清楚。因此，解析代谢信号如何转化为早期细胞命运决定信号，对于理解免疫反应的质量和强度具有重要意义。

2026年10月15日，美国凯斯西储大学Liu Xin团队在Immunity上发表了题为“Lactate dehydrogenase A-dependent redox control of selective mRNA translation directs monocyte fate commitment”的研究论文。本研究发现乳酸脱氢酶A（LDHA）通过调节胞质氧化还原状态，促进缺氧诱导因子1α（HIF1α）的选择性mRNA翻译，从而指导单核细胞向NOS2阳性巨噬细胞命运分化。

文章索引

【标题】Lactate dehydrogenase A-dependent redox control of selective mRNA translation directs monocyte fate commitment

【发表期刊】Immunity

【发表日期】2026年10月15日

【作者及团队】美国凯斯西储大学Liu Xin团队

【IF】30.6

研究结果

^{一、LDHA和HIF1α是NOS2+巨噬细胞分化的关键调节因子}

利用条件性永生化巨噬细胞祖细胞（CIMP）进行的CRISPR代谢筛选发现，靶向Ldha和Hif1a的向导RNA在NOS2高表达群体中显著耗竭。

二、单核细胞谱系特异性缺失LDHA会导致抗感染免疫受损

在嗜肺军团菌肺部感染模型中，单细胞RNA测序显示Ldha^ΔMo小鼠肺中NOS2⁺巨噬细胞群体选择性减少，而干扰素刺激基因阳性、补体C1q阳性和精氨酸酶1阳性巨噬细胞亚群相应增加。

免疫荧光和流式细胞术证实NOS2⁺巨噬细胞显著减少，同时肺部细菌负荷在感染后第2天和第3天升高，支气管肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子α、白细胞介素-12p70和干扰素γ降低。

三、LDHA支持单核细胞在炎症刺激下的代谢重塑

混合骨髓嵌合体实验中，同一宿主内Ldha^ΔMo供体来源的NOS2⁺巨噬细胞较野生型供体显著减少，证明LDHA以单核细胞内在方式发挥作用。

碳13标记葡萄糖示踪显示Ldha^-/-单核细胞糖酵解通量受损，M+3乳酸标记和总乳酸丰度降低，糖酵解来源的三磷酸腺苷产生减少而线粒体三磷酸腺苷产生相对保留。

四、LDHA通过胞质NAD⁺再生支持向NOS2⁺巨噬细胞命运的分化

LDHA酶活性抑制剂GNE-140剂量依赖性地降低NOS2⁺细胞频率，而外源性乳酸钠补充不能挽救Ldha^-/-单核细胞的NOS2缺陷。

胞质NADH氧化酶LbNOX的表达显著恢复了Ldha^-/-CIMP中NOS2⁺细胞频率，表明胞质NAD⁺再生而非乳酸产生是LDHA的关键下游输出。烟酰胺单核苷酸补充不能挽救缺陷，而烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制可被烟酰胺单核苷酸部分挽救。

五、LDHA依赖的NAD⁺再生促进选择性HIF1α翻译

研究者利用核糖体标签（RiboTag）技术纯化正在翻译的mRNA，发现LDHA活性促进了核糖体与Hif1a mRNA的选择性结合，且这一过程依赖于胞质NAD⁺。

LbNOX的表达可以挽救Ldha缺失细胞中降低的HIF1α翻译效率，证明了代谢信号对核糖体翻译的精准调控。

六、GM-CSF作为上游信号启动LDHA依赖的代谢调控轴

实验发现粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）能显著增强单核细胞的糖酵解能力并提升HIF1α蛋白水平。

在体内缺失GM-CSF受体（Csf2rb）会导致单核细胞向NOS2⁺巨噬细胞的分化受阻，证实GM-CSF是诱导LDHA-HIF1α翻译调控轴的上游启动信号。

总结

本论文证实了LDHA介导的胞质NAD⁺再生是单核细胞分化的关键代谢开关。该信号通过诱导Hif1a mRNA 5' UTR的结构重构，促进核糖体对其进行选择性翻译，最终决定了单核细胞向NOS2⁺巨噬细胞的命运转归。

新使生物专业翻译组学技术平台

新使生物NeoRibo长期专注于翻译组学技术研发与应用，已构建覆盖核糖体翻译、tRNA解码、RNA修饰及Poly(A)尾调控等多个层面的技术体系，提供从整体翻译活性、基因翻译效率到密码子分辨率翻译行为的系统解决方案，全面解析转录后及翻译过程中的精细调控机制。