CDD | Polysome profiling应用：tDR-Glu-TTC通过ADAR1/自噬/ROS/坏死性凋亡轴加重肠缺血再灌注损伤

肠道缺血再灌注（I/R）损伤是一种临床危重症，其发病率和死亡率均很高，但有效的治疗策略仍然有限。转运RNA（tRNA）在应激条件下可被核酸酶剪切成tRNA衍生小RNA（tDRs），这类小分子RNA已成为人类病理生理学中的关键调节因子，并与多种组织损伤和疾病有关。

腺苷脱氨酶ADAR1是一种RNA编辑酶，通过A-to-I编辑在组织稳态中发挥重要作用，其功能异常与多种疾病相关。细胞自噬是一种保护性机制，其功能障碍会加剧I/R等疾病中的器官损伤。

坏死性凋亡是一种程序性坏死细胞死亡形式，其异常激活与肠道I/R损伤有关。然而，自噬与坏死性凋亡在肠道I/R损伤中的分子相互作用尚不明确，tDRs在其中的作用也未被探索。

2026年10月31日，南方医科大学刘克玄和福州大学附属省立医院陈宇团队合作，在Cell Death & Differentiation上发表了题为“A 5′ tRNA-derived fragment tDR-Glu-TTC exacerbates intestinal ischemia/reperfusion injury via ADAR1/autophagy/ROS/necroptosis signaling axis”的研究论文。该研究首次揭示了tRNA 来源小片段 tDR-Glu-TTC 通过抑制 ADAR1 编辑活性、阻断自噬、促进 ROS 蓄积并激活 TNF 通路依赖性坏死性凋亡，从而加剧肠缺血/再灌注损伤的分子机制。

文章索引

【标题】A 5′ tRNA-derived fragment tDR-Glu-TTC exacerbates intestinal ischemia/reperfusion injury via ADAR1/autophagy/ROS/necroptosis signaling axis

【发表期刊】Cell Death & Differentiation

【发表日期】2026年10月31日

【作者及团队】南方医科大学刘克玄和福州大学附属省立医院陈宇团队

【IF】13.6

研究结果

一、tDR-Glu-TTC上调并与肠道I/R损伤严重程度呈正相关 

通过tsRNA-seq和qRT-PCR验证，研究发现tDR-Glu-TTC在小鼠肠道组织、血浆、上皮细胞以及人体临床样本的肠道I/R模型中均显著上调。

其表达水平与损伤程度呈正相关，表明其在肠道I/R损伤中具有潜在的诊断和预后价值。

二、tDR-Glu-TTC在体外和体内均加剧肠道I/R损伤 

通过向小鼠体内注射agomir或向细胞转染mimics过表达tDR-Glu-TTC，导致肠黏膜屏障严重破坏、通透性增加及炎症反应放大。

反之，利用antagomir敲低tDR-Glu-TTC可显著减轻体外细胞和体内肠道的缺血缺氧损伤。

三、tDR-Glu-TTC通过激活TNF通路触发肠上皮坏死性凋亡

转录组学分析显示tDR-Glu-TTC过表达富集了炎症（尤其是TNF信号通路）和坏死性凋亡通路。

药理学抑制剂实验表明，阻断TNF-α受体或坏死性凋亡能显著减轻tDR-Glu-TTC诱导的细胞损伤和坏死性凋亡标志物的表达。

四、tDR-Glu-TTC直接结合并拮抗ADAR1以诱导上皮坏死性凋亡

RNA pull-down和质谱分析鉴定ADAR1是tDR-Glu-TTC的关键结合伴侣。

ADAR1敲低加剧了细胞损伤，并消除了tDR-Glu-TTC抑制剂的细胞保护作用，表明tDR-Glu-TTC通过拮抗ADAR1的抗坏死性凋亡功能来加剧肠道I/R损伤。

五、tDR-Glu-TTC抑制ADAR1编辑以降低ATG18和Lamp2表达

研究发现tDR-Glu-TTC不影响ADAR1表达，但直接结合并抑制其RNA编辑活性。

 Polysome profiling多聚核糖体分析显示，tDR-Glu-TTC会抑制Lamp2 mRNA 的翻译活性，从而导致自噬相关蛋白Lamp2的表达水平下降。

六、ATG18与Lamp2下调导致自噬流阻断与线粒体代谢紊乱

由于ATG18和Lamp2水平降低，细胞的自噬流通受到阻碍，进而引发受损线粒体无法清除并导致线粒体膜电位下降和呼吸功能障碍。

此外，激活自噬可以逆转tDR-Glu-TTC引起的细胞损伤。

七、线粒体功能障碍升高ROS促进TNF-α分泌并驱动坏死性凋亡 

线粒体功能障碍导致的活性氧异常积聚不仅促进了肿瘤坏死因子α的分泌，还进一步触发了肿瘤坏死因子通路介导的坏死性凋亡，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸能够有效消除这种有害效应。

八、ROS通过TRMT6/61A下调及m¹A修饰缺失促进tDR-Glu-TTC生成

研究发现活性氧会抑制TRMT6/61A复合物介导的tRNA-Glu-TTC的m¹A修饰，促使其被Dicer酶更高效地切割生成tDR-Glu-TTC，从而形成正反馈调节环路。

联合使用抗氧化剂和tDR-Glu-TTC抑制剂在体内展现出协同治疗效果。

总结

本文系统阐明了tDR-Glu-TTC通过ADAR1/自噬/活性氧/坏死性凋亡轴加重肠道缺血再灌注损伤的分子机制，并揭示了活性氧与tDR-Glu-TTC之间的病理性正反馈环路。联合应用抗氧化剂和tDR-Glu-TTC拮抗剂为临床治疗肠道缺血再灌注损伤提供了极具潜力的协同干预策略。