Genes Dis | Ribo-seq应用：METTL1介导的m⁷G修饰通过维持核糖体翻译调控IUGR肌肉发育

宫内生长受限（IUGR）是一种因母体、胎盘及胎儿因素导致胎儿生长发育受限的病症，主要特征为低出生体重和器官发育不良。IUGR严重损害肌肉发育，导致肌纤维数量永久性减少，且常伴随糖脂代谢紊乱和线粒体功能障碍。

越来越多的证据表明，宫内环境可通过改变后代的表观遗传状态来诱导基因表达的永久性改变，从而导致IUGR的发生。这些表观遗传机制包括DNA甲基化、非编码RNA以及RNA化学修饰等。

RNA化学修饰是表观遗传学研究的前沿，已发现超过170种修饰类型，如N⁶-甲基腺嘌呤（m⁶A）和N⁷-甲基鸟嘌呤（m⁷G）。尽管已有研究揭示了m⁶A修饰在IUGR中的作用，但作为mRNA中最普遍的修饰之一，m⁷G在IUGR发病机制中的作用尚不清楚。

2026年10月5日，四川农业大学沈林園团队和朱砺团队在Genes & Diseases上发表了题为“METTL1-mediated m7G methylation regulates muscle development in intrauterine growth-restricted pigs by stabilizing eIF3a mRNA”的研究论文。该研究发现甲基转移酶样蛋白1 (METTL1) 介导的m⁷G修饰通过稳定翻译起始因子eIF3a的mRNA并维持整体蛋白质合成，从而调控肌肉发育，为IUGR的预防和治疗提供了新的干预靶点。

文章索引

【标题】METTL1-mediated m7G methylation regulates muscle development in intrauterine growth-restricted pigs by stabilizing eIF3a mRNA

【发表期刊】Genes & Diseases

【发表日期】2026年10月5日

【作者及团队】四川农业大学沈林園团队和朱砺团队

【IF】14.6

研究结果

一、IUGR猪肌肉发育显著受损

利用组织切片染色结合RNA-seq分析表明，IUGR仔猪的初生重与肌纤维直径显著低于正常仔猪，且肌肉萎缩标志基因表达上调、分化标志基因表达下调。

转录组差异基因富集分析显示，下调及异常表达基因高度富集于核糖体生物发生、运动蛋白和代谢途径等生物学过程。

二、IUGR猪肌肉中m⁷G修饰失调且全局翻译受抑

利用LC-MS和Dot-blot实验，证实IUGR肌肉中m⁷G修饰水平显著降低。

结合Ribo-seq核糖体印迹分析发现，IUGR导致肌肉整体翻译效率下降，尤其影响了核糖体组装和蛋白质合成相关基因。

三、METTL1敲低抑制成肌分化并减弱全局蛋白质合成

在小鼠成肌细胞中通过干扰METTL1表达，发现m⁷G修饰水平随之下调，进而导致肌管形成受阻及生肌标志物表达降低。

同时，利用OPP和SUnSET，证实METTL1缺失显著削弱了细胞内全局蛋白质合成水平。

四、METTL1以m⁷G甲基转移酶活性依赖方式稳定eIF3a mRNA

联合Ribo-seq核糖体印迹分析与MeRIP-seq数据分析，鉴定出eIF3a是METTL1的重要下游靶点，METTL1能直接结合eIF3a的mRNA并调节其m⁷G修饰。

实验证明METTL1以酶活依赖的方式增强eIF3a的mRNA稳定性，从而维持其在肌肉发育过程中的表达水平。

五、eIF3a敲低抑制成肌分化与全局蛋白质合成

在小鼠成肌细胞中敲低eIF3a后，MyoD和MyoG表达显著下降，肌管形成受损。

OPP和SUnSET实验表明，eIF3a敲低导致全局蛋白质合成显著受到抑制，其表型与METTL1敲低高度一致。

六、过表达eIF3a挽救METTL1敲低引起的分化与翻译缺陷

eIF3a过表达可显著上调成肌标志物MyoD和MyoG的表达。

在METTL1敲低背景下过表达eIF3a，能够恢复受损的肌管形成并挽救被抑制的全局蛋白质合成，证实METTL1通过eIF3a介导其生物学功能。

七、METTL1敲低小鼠体内肌肉发育受损

利用CRISPR/Cas9技术构建了METTL1杂合敲除小鼠模型，发现其肌纤维横截面积显著减小且eIF3a表达降低。

GSEA证实，METTL1缺失通过影响翻译相关通路最终损害了小鼠肌肉的正常发育。

总结

本研究揭示了METTL1介导的m⁷G修饰通过稳定eIF3a的mRNA来维持全局蛋白质合成，进而调控肌肉发育的分子机制。这一发现阐明了IUGR引起肌肉发育不良的表观转录组调控网络，为未来开发缓解胎儿生长受限症状的治疗手段提供了新视角。