Nature | tRNA-seq应用：靶向METTL1介导的tRNA甲基化抑制肿瘤翻译与生长

N⁷-甲基鸟苷（m⁷G）修饰是真核生物中最为普遍的转运RNA（tRNA）修饰之一。该修饰主要由METTL1-WDR4蛋白复合物催化沉积在tRNA的第46位点（m⁷G₄₆）。

作为复合物的催化核心，METTL1在多种恶性肿瘤的发生与维持中发挥关键作用。目前研究表明，tRNA修饰对于维持tRNA结构稳定性、调节mRNA翻译效率及细胞应激反应至关重要。

此外，METTL1的异常表达与急性髓系白血病（AML）、黑色素瘤及胶质母细胞瘤等多种血液及实体肿瘤的恶性进展密切相关。尽管METTL1在肿瘤中的重要性已得到广泛认可，但针对该tRNA修饰酶进行药物靶向治疗的临床潜力尚不明确。

2026年10月28日，剑桥大学Konstantinos Tzelepis团队联合Storm Therapeutics的Oliver Rausch团队在Nature上发表了题为“Pharmacological inhibition of METTL1 as a therapy against solid and blood cancers”的研究论文。该研究开发并表征了首创、高选择性且具有体内生物利用度的METTL1小分子催化抑制剂STM9005，证明了其可特异性降低tRNA上的m⁷G修饰水平并阻断致癌mRNA的翻译延伸。

文章索引

【标题】Pharmacological inhibition of METTL1 as a therapy against solid and blood cancers

【发表期刊】Nature

【发表日期】2026年10月28日

【作者及团队】剑桥大学Konstantinos Tzelepis与Storm Therapeutics的Oliver Rausch团队

【IF】56.1

研究结果

一、STM9005是METTL1的高效催化抑制剂

研究人员通过高通量筛选与化学优化，鉴定出STM9005作为首个METTL1催化抑制剂。

该化合物通过结合METTL1的S-腺苷甲硫氨酸（SAM）结合位点，在纳摩尔浓度下展现出极高的选择性与酶抑制活性，并具有良好的体内药代动力学特征。

二、STM9005通过抑制METTL1活性阻断癌细胞增殖

STM9005处理多种血液及实体肿瘤细胞模型后，表现出显著的抗增殖活性，并诱导细胞周期阻滞及髓系分化。

实验证实，这些细胞表型改变依赖于METTL1的催化活性，而非其非催化功能，且在METTL1缺失的细胞中未观察到额外毒性。

三、STM9005通过调控tRNA修饰重塑肿瘤翻译组

利用tRNA-seq及Ribo-seq核糖体印迹分析，研究发现STM9005导致m⁷G修饰的tRNA水平下降，进而引起多聚核糖体在特定密码子处的停滞。

这种翻译缺陷导致了CDK4、KDM1A及MYC等关键致癌蛋白的表达下调，且过表达这些底物可部分挽救细胞活力。

四、STM9005在体内模型中展现出显著的抗肿瘤疗效

在多种小鼠实体瘤及AML异种移植模型中，STM9005治疗显著抑制了肿瘤生长并延长了荷瘤小鼠的生存期。

体内分析证实，STM9005有效降低了肿瘤组织中的tRNA m⁷G水平，且在长期治疗中未观察到明显的全身毒性或对正常造血功能的影响。

总结

本研究通过开发首个METTL1催化抑制剂STM9005，系统阐明了靶向tRNA甲基化在抗肿瘤治疗中的巨大潜力。该研究不仅揭示了METTL1通过调控翻译组驱动癌症进展的分子机制，也为临床开发针对侵袭性血液及实体肿瘤的表观遗传疗法奠定了坚实基础。

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