Adv Sci | Polysome profiling应用：HECTD1协同驱动HIF-1α翻译重编程Th17代谢以促进肠炎恶变

炎症性肠病（IBD）和结肠炎相关性癌症（CAC）是严重危害人类健康的消化系统疾病。辅助性T细胞17（Th17）细胞在肠道免疫稳态中发挥关键作用，其异常活化是驱动IBD和CAC进展的核心病理环节。

有氧糖酵解是支持Th17细胞分化和功能的重要代谢途径。缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）作为调节糖酵解的关键转录因子，在Th17细胞代谢重编程中扮演着核心角色。

然而，在Th17细胞分化过程中精确调控HIF-1α翻译的高级分子机制尚不完全清楚。泛素化修饰等翻译后调控机制在T细胞生物学中具有重要作用，但其如何与Th17细胞的代谢程序相偶联仍有待阐明。

2026年10月18日，上海交通大学医学院赵任、邹强及黄海艳团队在Advanced Science上发表了题为“HECTD1 Directs HIF-1α to Facilitate Intestinal Inflammation and Carcinogenesis via Promoting Th17 Differentiation and Glycolysis”的研究论文。该研究揭示了E3泛素连接酶HECTD1通过调节HIF-1α的核糖体翻译过程来驱动Th17细胞的糖酵解和分化。

文章索引

【标题】HECTD1 Directs HIF-1α to Facilitate Intestinal Inflammation and Carcinogenesis via Promoting Th17 Differentiation and Glycolysis

【发表期刊】Advanced Science

【发表日期】2026年10月18日

【作者及团队】上海交通大学医学院赵任、邹强及黄海艳团队

【IF】14.1

研究结果

一、CD4⁺T细胞中HECTD1表达与IBD和CAC进展呈正相关

通过分析公开数据库与单细胞转录组数据发现HECTD1在人类IBD和CAC组织中显著上调且与Th17细胞亚群密切相关。

利用T细胞条件性敲除小鼠模型证实，HECTD1缺失显著减轻了葡聚糖硫酸钠诱导的急性结肠炎及相关结直肠肿瘤的严重程度。

二、HECTD1促进Th17细胞分化

RNA-seq揭示HECTD1敲除显著改变了Th17细胞分化和糖酵解相关基因的表达。

体外及体内实验证实HECTD1缺乏显著降低了RORγt表达并抑制了病理性和非病理性Th17细胞群体的产生。

三、CD4⁺T细胞中HECTD1缺失破坏糖酵解代谢

代谢组学和细胞外酸化率检测表明HECTD1缺陷导致糖酵解途径代谢物全面减少并降低了葡萄糖摄取率。

使用糖酵解抑制剂证明了糖酵解受阻是限制Th17细胞分化的直接原因。

四、HECTD1依赖HIF-1α促进Th17细胞分化、糖酵解代谢和IBD进展

HECTD1缺失显著下调了CD4⁺T细胞中HIF-1α的蛋白表达。

通过基因过表达或药理学激活HIF-1α成功挽救了HECTD1缺失导致的糖酵解障碍和Th17分化抑制，并加剧了结肠炎症状。

五、HECTD1提高CD4⁺T细胞中基于IGF2BP3的HIF-1α翻译效率

Polysome profiling多聚核糖体分析揭示HECTD1缺失显著抑制了Hif1a mRNA的翻译效率。

机制上HECTD1介导m⁶A阅读蛋白IGF2BP3的K63连接泛素化，从而促进其与翻译起始复合物的结合以驱动HIF-1α合成。

六、HECTD1与IGF2BP3-HIF-1α轴的依赖性

利用CRISPR/Cas9敲除Igf2bp3或Hif1a重现了HECTD1缺失的表型，导致糖酵解受损及Th17分化受限。

在过继转移小鼠模型中，缺失该轴系阻断了HECTD1介导的结肠炎加重和肿瘤发生。

七、HIF-1α转录上调HECTD1表达

结合数据库预测与CUT&RUN分析证实HIF-1α能够直接结合Hectd1基因启动子区域并增强其转录活性。

体内外实验进一步证实抑制HIF-1α显著下调了HECTD1的表达，形成了正反馈调节环路。

总结

本研究揭示了HECTD1与HIF-1α在CD4⁺T细胞中相互调节的自我强化反馈机制，该机制通过重塑细胞代谢命运来驱动Th17细胞分化。这些发现将RNA翻译调控机制与免疫代谢网络深度整合，为开发特异性治疗肠道炎症及癌症的方法提供了坚实基础。

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