Adv Sci | Polysome profiling应用：DDX21与KDM5A相互作用调控核糖体与造血基因的转录翻译

造血过程是维持生物体终生持续产生各类血细胞的动态生理过程。在胚胎发育阶段，造血干细胞和祖细胞（HSPC）会经历剧烈扩增以满足机体快速增长的血液需求。

这一高度旺盛的生理时期极度依赖于由核糖体生物发生所驱动的活跃蛋白质翻译。核糖体生物发生受损会导致细胞稳态失衡并引发以造血衰竭为特征的核糖体病。

DEAD-box家族RNA解旋酶DDX21是调控核糖体DNA（rDNA）转录和核糖体RNA（rRNA）加工的核心因子。然而，DDX21在具有极高生物合成需求的胎儿期HSPC快速扩增中的具体作用此前仍未被阐明。

2026年11月9日，香港中文大学Hoi-Hung Cheung团队在Advanced Science上发表了题为“Non-Canonical Function of DDX21 in Fetal Hematopoiesis Antagonizes KDM5A-Mediated Repression of Ribosomal and Hematopoietic Genes”的研究论文。该研究揭示了RNA解旋酶DDX21在胎儿造血过程中的非经典表观遗传调控功能，即通过与组蛋白去甲基化酶KDM5A相互作用，拮抗其对关键造血基因和rDNA的转录抑制。

文章索引

【标题】Non-Canonical Function of DDX21 in Fetal Hematopoiesis Antagonizes KDM5A-Mediated Repression of Ribosomal and Hematopoietic Genes

【发表期刊】Advanced Science

【发表日期】2026年11月9日

【作者及团队】香港中文大学Hoi-Hung Cheung团队

【IF】14.1

研究结果

一、造血细胞缺失Ddx21致造血缺陷与致死性贫血

利用Vav1-Cre构建造血细胞条件性敲除小鼠发现，Ddx21缺失引起胎肝萎缩、细胞死亡加剧、血红蛋白显著降低并在胚胎期E16.5后大批死亡。

流式细胞术分析表明LSK和LS^-K等HSPCs亚群严重耗竭，且红系终末分化严重受阻滞留于未成熟成红细胞阶段。

二、Ddx21缺失彻底丧失造血重建与体外集落形成潜能

BMT实验显示，敲除Ddx21的胎肝细胞在外周血和骨髓中的嵌合率不足1%，分选纯化的纯合突变造血干细胞完全无法植入受体。

极限稀释移植实验与体外集落形成单位（CFU）分析证实Ddx21敲除导致功能性干细胞彻底丧失且无法生成各系造血集落。

三、p53依赖性凋亡激活仅部分介导造血异常

RNA-seq分析结合流式检测揭示Ddx21缺失会引发活性氧累积并显著激活p53凋亡转录程序与细胞死亡。

然而利用小分子抑制剂PFT-α或慢病毒shRNA阻断小鼠与人类HSPCs的p53通路，仅能减少凋亡却无法有效恢复造血集落形成能力。

四、Ddx21敲除损伤核糖体生物发生并抑制新生蛋白质翻译

EU-NRO-qPCR进一步确证造血核心调控因子Gata1、cKit以及rDNA的转录活性发生内在性下调。

五、DDX21依赖RNA直接结合KDM5A

BioID联合Co-IP和Pull-down实验证实，DDX21与组蛋白H3K4me3去甲基化酶KDM5A存在强烈的直接结合。

PLA和核酸酶处理表明，该复合物的稳定形成严格依赖于染色质相关RNA的存在。

六、Ddx21与Kdm5a共占活性启动子以保护H3K4me3修饰

通过转座酶辅助的CUT&Tag全基因组定位发现，Ddx21与Kdm5a协同富集于活跃转录基因的启动子及活性增强子区域。

敲除Ddx21不显著改变Kdm5a在染色质上的结合丰度，但会导致Gata1、cKit和rDNA等活性启动子区域的H3K4me3丰度发生广泛下调。

七、DDX21的D2解旋酶结构域直接限制KDM5A的去甲基化活性

结构域截短结合AlphaFold3分子对接模型证实，DDX21的D2结构域特异性结合KDM5A的PHD3结构域以阻断其催化口袋接触底物。

ChIP-reChIP与功能回补实验表明，缺失D2结构域的突变体无法结合KDM5A，且不能恢复GATA1和前体rRNA启动子区的H3K4me3水平及转录表达。

八、联合抑制KDM5A和p53协同挽救造血功能衰竭

在DDX21缺陷的造血前体细胞中，联合使用KDM5A抑制剂CPI-455和p53抑制剂PFT-α能够协同恢复细胞整体H3K4me3水平、重启翻译并克服生长阻滞与细胞凋亡。

小鼠体内联合给药及敲低移植实验进一步证实，双重阻断能够上调cKit表达，显著增加HSPCs比例并实现造血重建潜能的协同修复。

总结

本研究发现RNA解旋酶DDX21通过与KDM5A形成复合物，在胎儿造血过程中发挥非经典表观遗传调控功能。DDX21通过拮抗KDM5A对H3K4me3的去甲基化作用，维持了rDNA及关键造血基因的活性转录状态，从而保障HSPC的扩增与分化。

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