Mol Cell | Ribo-seq应用：Zuo1是连接新生肽链折叠与核糖体动态和mRNA稳定性的分子开关

mRNA翻译延伸过程中的核糖体动力学是调控mRNA稳定性的核心机制。目前已知的核糖体转运调节因子（如密码子偏好性）尚无法完全解释转录组范围内的mRNA降解速率差异。

新生多肽链在穿出核糖体出口通道时会进行共翻译折叠，这使得蛋白质折叠与翻译过程紧密耦合。既往研究表明，较慢的核糖体转运速率可能有助于提高折叠效率，而密码子优化导致的翻译加速有时反而会产生无功能的蛋白质。

此外，热休克、氧化应激及伴侣蛋白抑制等导致全球蛋白质错误折叠的条件，均会引发广泛的核糖体停滞，并在植物中被证实与mRNA降解有关。这些现象暗示了蛋白质折叠状态与核糖体动力学之间存在反馈调节，但其分子基础尚不明确。

2026年7月30日，约翰霍普金斯大学Jeff Coller团队在Molecular Cell上发表了题为“Nascent chain folding status modulates ribosome dynamics and mRNA stability through the ribosome-associated chaperone Zuo1”的研究论文。该研究发现，核糖体相关伴侣蛋白Zuo1能够感知新生肽链的折叠状态，当新生肽链发生错误折叠时，Zuo1会减慢核糖体的翻译延伸速度，进而触发Not5介导的共翻译mRNA降解。

文章索引

【标题】Nascent chain folding status modulates ribosome dynamics and mRNA stability through the ribosome-associated chaperone Zuo1

【发表期刊】Molecular Cell

【发表日期】2026年7月30日

【作者及团队】约翰霍普金斯大学Jeff Coller团队

【IF】16.6

研究结果

一、Zuo1是蛋白毒性胁迫下mRNA表达谱变化的关键

通过RNA-seq技术分析，研究发现在热休克、氧化应激和AZC处理等导致蛋白质错误折叠的胁迫条件下，野生型酵母的mRNA表达谱发生剧烈变化，而这些变化在Zuo1缺失的细胞中基本消失。

这表明Zuo1是细胞响应蛋白毒性胁迫并调节mRNA丰度的核心因子。

二、Zuo1介导编码非结构化蛋白的mRNA的翻译依赖性降解

研究人员构建了编码非结构化蛋白的报告基因（乱序HIS3 ORF），通过Northern blot发现这些mRNA比编码正常蛋白的mRNA更不稳定。

Zuo1的缺失能够显著稳定这些mRNA，并且这种稳定作用依赖于翻译过程，同时涉及Not5和Xrn1等共翻译降解途径的因子。

三、核糖体伴侣蛋白网络和特定核糖体蛋白参与对非结构化蛋白mRNA的调控

通过在多种伴侣蛋白和核糖体蛋白缺失菌株中进行检测，发现除了Zuo1，RAC复合物的其他组分（如Ssz1）、Ssb伴侣蛋白以及与Zuo1相互作用的核糖体蛋白Rpl31的缺失，也能稳定编码非结构化蛋白的mRNA。

这说明一个广泛的核糖体相关网络参与了此调控过程。

四、Zuo1通过触发共翻译降解来响应新生肽链折叠状态

实验观察到，编码非结构化蛋白的mRNA在转录后会产生特异的3'端降解片段，这是5'-3'共翻译降解的典型特征。

Zuo1、Not5和Xrn1的缺失均会导致这些降解片段的消失。进一步的功能互补实验证明，Zuo1与核糖体的结合能力及其与Ssb伴侣蛋白的相互作用对于触发这一降解过程至关重要。

五、蛋白毒性胁迫以Zuo1依赖的方式减缓翻译延伸速率

利用³⁵S脉冲标记实验直接测量翻译速率，结果显示，在诱导蛋白质错误折叠的AZC处理下，野生型细胞中新生蛋白从核糖体上释放的速度显著减慢。

然而，在Zuo1缺失的细胞中，这种翻译延伸减速现象消失了，直接证明Zuo1介导了错误折叠诱导的翻译延伸减速。

六、Zuo1是蛋白毒性胁迫诱导的核糖体暂停所必需的

通过Ribo-seq核糖体印迹分析，研究发现蛋白毒性胁迫会诱导核糖体在起始密码子下游特定区域或脯氨酸密码子处发生暂停。

这种胁迫诱导的核糖体暂停现象在Zuo1缺失的细胞中完全消失，表明Zuo1是介导核糖体暂停以响应新生肽链折叠问题的关键传感器。

七、Zuo1介导的调控机制在人类细胞中可能保守

通过分析已发表的人类细胞数据和在人支气管上皮细胞中进行siRNA敲降实验，研究提供了初步证据。

结果显示，Zuo1的人类同源蛋白DNAJC2的缺失会消除胁迫诱导的核糖体暂停，并特异性地提高编码错误折叠蛋白的mRNA水平，暗示该调控机制在从酵母到人类的进化中是保守的。

总结

本文揭示了一个精密的细胞质量控制机制，即核糖体伴侣蛋白Zuo1作为传感器，监测新生肽链的折叠状态。当检测到蛋白质错误折叠时，Zuo1会诱导核糖体减速，这一信号被Not5识别，从而启动对相应mRNA的共翻译降解，最终建立了一个从蛋白质折叠状态到mRNA稳定性的负反馈调节环路。