Cell丨Disome-seq应用：病毒如何利用核糖体碰撞实现翻译重编程

虽然PRF通常被认为是病毒为了压缩基因组或微调病毒蛋白化学计量比而进化出的一种结构机制，但这种解释并不能完全说明其在进化上的高度保守性。近期的结构和生化研究表明，由假结介导的PRF会导致核糖体在移码位点附近停滞，进而引发核糖体碰撞。

核糖体碰撞正在被确认为整合应激反应（ISR）的关键触发因素，该反应是一个响应多种应激并在细胞翻译、基因表达和细胞命运决定中发挥调节作用的信号网络。尽管已知冠状病毒感染会引发ISR，但这主要归因于内质网应激等被动因素，而PRF引发的核糖体碰撞是否主动调节宿主细胞生理以利于病毒增殖仍是一个未解之谜。

2026年9月14日，德国法兰克福大学Ivan Dikic团队在Cell上发表了题为“Programmed ribosomal frameshifting triggers translational stress to promote viral replication”的研究论文。该研究揭示了病毒PRF不仅是表达病毒蛋白的机制，更是一种能够诱导宿主翻译应激的信号模块。通过激活GCN2激酶，PRF重塑了宿主翻译景观，在感染早期抑制宿主蛋白合成并促进病毒复制，这一机制在多种RNA病毒中具有广泛的保守性。

文章索引

【标题】Programmed ribosomal frameshifting triggers translational stress to promote viral replication

【发表期刊】Cell

【发表日期】2026年9月14日

【作者及团队】德国法兰克福大学Ivan Dikic团队

【IF】42.5

研究结果

一、PRF诱导独特的转录与ISR信号应答

研究利用双荧光素酶报告系统和RNA测序技术，发现SARS-CoV-2的PRF元件足以在HEK293T细胞中诱导独特的转录特征，并特异性激活GCN2激酶，导致真核翻译起始因子2A（eIF2α）磷酸化及转录激活因子4（ATF4）水平升高。

该过程不依赖于其他应激通路，且通过MS2CP下拉实验证实了GCN2与PRF RNA的直接关联。

二、SARS-CoV-2感染触发早期GCN2依赖性ISR

通过感染实验，研究观察到SARS-CoV-2感染在早期即诱导了GCN2介导的ISR，其动力学特征早于PERK和PKR的激活。

利用移码抑制剂merafloxacin或构建假结结构破坏的突变体，证实了病毒PRF是触发早期GCN2激活的直接原因，且该激活对于病毒复制至关重要。

三、GCN2是病毒复制的关键促进因子

四、PRF激活GCN2依赖核糖体停滞且不依赖ZAKα

实验表明，PRF诱导的核糖体碰撞激活GCN2的过程依赖于GCN1，但并不依赖于经典的碰撞传感器ZAKα，且伴随有核酸酶抗性二聚核糖体的积累。

五、IGF2BP3和DRG1介导PRF诱导的ISR激活

通过质谱分析和siRNA筛选，研究鉴定出IGF2BP3和DRG1是PRF介导GCN2激活的关键介质。

机制研究表明，IGF2BP3负责将GCN2招募至碰撞的核糖体位点，而DRG1则是PRF特异性激活ISR所必需的，二者协同作用于PRF诱导的翻译应激通路。

六、PRF-GCN2轴在多种RNA病毒中保守

研究进一步证实，HIV-1和西尼罗病毒（WNV）同样利用PRF诱导的核糖体停滞来激活GCN2-ATF4轴，从而促进病毒复制。

实验表明，这些病毒的PRF元件均能诱导ISR，且IGF2BP3和DRG1在这些病毒的复制过程中发挥了保守的促病毒功能。

总结

本研究阐明了病毒PRF作为一种主动的翻译应激信号，通过招募IGF2BP3和DRG1激活GCN2激酶，从而重塑宿主翻译环境以利于病毒复制。这一发现不仅揭示了病毒与宿主翻译机制间复杂的相互作用，也为开发针对病毒翻译应激通路的抗病毒疗法提供了新靶点。