NCB丨tRNA-seq应用：饥饿肿瘤如何利用RNA修饰操纵核糖体错误翻译

色氨酸是一种必需氨基酸，在肿瘤微环境中活化T细胞分泌的干扰素γ（IFNγ）作用下，癌细胞内的色氨酸会被耗竭。IFNγ会诱导吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）的转录激活，该酶能将色氨酸降解为犬尿氨酸。

2026年10月5日，荷兰癌症研究所Reuven Agami团队在Nature Cell Biology上发表了题为“Global and specific mechanisms stimulate mistranslation in cancer”的研究论文。本研究发现ADAR1通过维持核糖体质量控制机制保障应激状态下的全局蛋白质翻译，而FTSJ1则通过精细修饰tRNA^Trp促进其与错载氨酰tRNA合成酶结合，特异性赋予细胞翻译可塑性并产生免疫新抗原。

文章索引

【标题】Global and specific mechanisms stimulate mistranslation in cancer

【发表期刊】Nature Cell Biology

【发表日期】2026年10月5日

【作者及团队】荷兰癌症研究所Reuven Agami团队

【IF】19.1

研究结果

一、开发双荧光报告系统并筛选出调控W>F错配的关键因子

研究团队构建了可同时检测单个色氨酸密码子处+1移码和W>F替代的双荧光报告载体drW-vector，并结合全基因组CRISPR-Cas9敲除文库在A549肺癌细胞中进行功能筛选。

通过荧光激活细胞分选（FACS）分离出保留移码信号但丧失W>F呈递信号的细胞群并进行高通量测序，成功排除了常规抗原呈递基因，锁定了RNA腺苷脱氨酶ADAR1、tRNA甲基转移酶FTSJ1及tRNA转运蛋白XPOT等核心候选调控分子。

二、ADAR1通过A-to-I编辑在营养匮乏时维持全局翻译与错配

敲除ADAR1显著减弱了IFNγ和色氨酸剥夺诱导的W>F替代及组氨酸-谷氨酰胺（H>Q）替代，并伴随全局蛋白质翻译速率下降，回补野生型ADAR1而非催化失活突变体可完全挽救该表型。

RNA-seq与代谢组学分析证实，ADAR1主要依赖其A-to-I编辑活性抑制双链RNA引起的异常免疫应激，从而在营养匮乏压力下维持基础翻译能力。

三、ADAR1通过维持核糖体相关质量控制（RQC）机制促进异常蛋白产生

敲除RQC通路中核糖体解离前及解离相关的核心蛋白（如ZNF598、RACK1和ABCE1）显著抑制了W>F替代物的产生，证实RQC是应激状态下错误翻译所必需的。

免疫印迹实验进一步表明，缺失ADAR1会导致ZNF598、RACK1及ABCE1等RQC关键蛋白水平下调，证明ADAR1通过保障RQC通路正常运转来支持核糖体在色氨酸匮乏下的错误翻译。

四、FTSJ1特异性调控色氨酸密码子W>F替代

在多种实验体系和独立单克隆中敲除FTSJ1均显著抑制了内源性W>F替代物的生成，但完全不影响移码翻译、抗原呈递或胞内色氨酸水平，且回补FTSJ1可特异性恢复W>F替代。

质谱蛋白质组学分析表明FTSJ1缺失特异性减少了W>F错配肽段数量，确立了FTSJ1是色氨酸特异性错误翻译的关键调控分子。

五、FTSJ1介导的tRNA^Trp反密码子环甲基化特异性驱动W>F错配

tRNA-seq证实FTSJ1负责tRNA^Trp和tRNA^Phe在32和34位的2’-O-甲基化修饰，且FTSJ1催化活性突变或敲除其辅因子THADA与WDR6均显著降低W>F水平。

FTSJ1缺失不影响全局蛋白质翻译速率，亦不改变H>Q或F>Y等其他氨基酸错配事件，表明其在多种癌细胞系中均专一性促进W>F替代。

六、FTSJ1修饰增强tRNA^Trp与苯丙氨酸结合态WARS1的结合能力

体外氨酰化与微量热泳动（MST）实验显示，WARS1在色氨酸匮乏时可结合苯丙氨酸但构象发生改变。

FTSJ1介导的甲基化修饰特异性提高了tRNA^Trp与苯丙氨酸结合态WARS1的结合亲和力，而不改变其与色氨酸结合态WARS1的结合，从而在分子机制层面阐明了FTSJ1促进错误氨酰化的基础。

七、FTSJ1促进W>F新抗原呈递并在体内外激活T细胞免疫反应

免疫肽段组学与T细胞共培养实验表明，FTSJ1缺失显著减少了癌细胞表面W>F新表位（如TMBIM6 W>F）的呈递，并抑制了特异性T细胞的杀伤活化。

小鼠异种移植肿瘤模型及临床肿瘤蛋白质基因组数据库（CPTAC）分析进一步证实，ADAR1与FTSJ1在多种恶性肿瘤中高表达，协同驱动免疫应激下的W>F新抗原产生。

总结

该研究揭示了癌症中蛋白质错译是一种受到主动调控的适应性过程，而非随机错误。研究人员发现了两个关键的RNA修饰酶，ADAR1通过维持RQC通路发挥全局性作用，而FTSJ1则通过修饰tRNA^Trp特异性地促进W>F替代。这些发现深化了对癌细胞如何应对免疫压力和营养胁迫的理解，并将蛋白质错译确立为癌症生物学中一个可被调控的重要环节。