Nature丨Polysome profiling应用：tRNA丰度决定前列腺癌谱系依赖性与耐药性

肿瘤细胞的谱系可塑性是指细胞能够转变为具有不同表观遗传状态、转录程序和形态特征的替代性细胞身份。在癌症中，治疗压力可能诱导肿瘤细胞摆脱原有的谱系依赖，从而产生适应性耐药和疾病进展。

前列腺癌通常依赖雄激素受体（AR）维持生长，因此AR信号通路是其重要治疗靶点。第二代雄激素受体通路抑制剂（ARPIs）以及TP53、PTEN或RB异常，均可能促使前列腺癌细胞发生神经内分泌分化或进入其他非AR依赖状态。

蛋白质翻译不仅决定细胞生长，也可能通过选择性调节特定信使RNA的翻译参与细胞命运和治疗反应。tRNA负责将氨基酸递送至核糖体，其异受体和同反密码子异构体的丰度具有细胞类型特异性，但tRNA剂量失衡对癌症谱系状态的影响尚不明确。

2026年10月7日，华盛顿大学Andrew C. Hsieh和芝加哥大学潘涛团队在Nature上发表了题为“tRNA dosage regulates lineage dependency and resistance in prostate cancer”的研究论文。本研究鉴定tRNA₁^Arg(UCU)为前列腺癌谱系依赖性与治疗耐药的关键调控因子。其缺失使AR依赖腺癌转为低AR/神经内分泌样状态并耐药，恢复表达则重建AR依赖与药敏，机制上经AGA密码子调控SMARCC2、维持其转录，最终影响谱系状态与患者生存。

文章索引

【标题】tRNA dosage regulates lineage dependency and resistance in prostate cancer

【发表期刊】Nature

【发表日期】2026年10月7日

【作者及团队】华盛顿大学Andrew C. Hsieh和芝加哥大学潘涛团队

【IF】56.1

研究结果

一、前列腺癌中tRNA₁^Arg(UCU)剂量

通过多重小RNA测序（MSR-seq）比较LNCaP腺癌（AD）与谱系可塑性（LP）细胞，发现49种tRNA异受体中只有tRNA₁^Arg(UCU)显著下调，且五个tRNA^Arg(UCU)同解码子中唯一显著下降的是tRNA₁^Arg(UCU)。

qPCR、Northern印迹、患者来源异种移植模型（PDX）和患者组织原位杂交均证实其丰度与AR活性正相关、与NE标志物负相关。

二、tRNA₁^Arg(UCU)缺失与谱系状态

在LNCaP和C4-2B细胞中用短发夹RNA（shRNA）敲低tRNA₁^Arg(UCU)，可下调AR通路基因和蛋白，上调神经元相关基因，并增强对恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺的耐药。

Hi-Myc，n-Trtct2^+/-类器官和去势小鼠实验进一步表明，tRNA₁^Arg(UCU)剂量减少会促进谱系可塑性与前列腺上皮内瘤变（PIN）形成。

三、tRNA₁^Arg(UCU)驱动谱系转换

在LP细胞中重新表达tRNA₁^Arg(UCU)可恢复AR通路基因和蛋白表达，并恢复对AR通路抑制剂的敏感性，在雄激素非依赖的LNCaP-abl细胞中过表达tRNA₁^Arg(UCU)同样增强AR信号并提高对恩扎卢胺的敏感性。

TRAMP，n-Trtct2^OE在转基因小鼠去势后前列腺上皮内瘤变比例降低，支持tRNA₁^Arg(UCU)可促进AR谱系依赖。

四、TARDBP和ZSCAN29调控tRNA₁^Arg(UCU)

综合ENCODE转录因子染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）和RNA-seq，筛选出TARDBP和ZSCAN29两个DNA结合蛋白直接结合TRR-TCT1-1位点。

敲低TARDBP或ZSCAN29会特异性降低tRNA₁^Arg(UCU)表达和RNA聚合酶III在该位点的结合，CUT&RUN显示TRR-TCT1-1具有高组蛋白H3第4位赖氨酸三甲基化（H3K4me3）富集，谱系转换中TARDBP、ZSCAN29与H3K4me3在该位点协同下降。

五、tRNA₁^Arg(UCU)对翻译的调控

六、tRNA₁^Arg(UCU)与患者预后

对快速尸检队列患者肿瘤组织进行原位杂交分析发现，tRNA₁^Arg(UCU)低表达与诊断至首次骨转移时间缩短、雄激素剥夺治疗至死亡时间缩短、雄激素非依赖至死亡时间缩短以及总生存期缩短显著相关。

体内心脏内注射实验显示，敲低tRNA₁^Arg(UCU)可使C4-2B细胞转移负荷增加约4倍，提示tRNA₁^Arg(UCU)低表达驱动转移并预示不良预后。

总结

该研究揭示了tRNA剂量作为决定前列腺癌谱系依赖性的翻译层面调控枢纽，将密码子使用、染色质重塑和谱系可塑性联系起来。TARDBP与ZSCAN29对tRNA₁^Arg(UCU)的特异性转录调控，以及tRNA₁^Arg(UCU)对SWI/SNF组件SMARCC2翻译的密码子依赖性控制，为理解治疗耐药提供了新框架，并提示tRNA₁^Arg(UCU)可作为预后标志物或治疗干预靶点。