CDD丨Polysome profiling应用：PABPC1通过mRNA翻译调控ATF4–BCAT1轴，驱动前列腺癌去势抵抗

前列腺癌（PCa）是全球男性中第二大高发恶性肿瘤以及第五大癌症致死原因。雄激素剥夺治疗（ADT）是晚期前列腺癌的标准基石疗法，在治疗初始阶段通常能诱导显著的肿瘤缓解。

然而，几乎所有患者最终都会不可避免地进展为高致死性的去势抵抗性前列腺癌（CRPC），面临极差的临床预后与极为匮乏的有效治疗手段。以恩杂鲁胺（Enz）为代表的第二代雄激素受体（AR）拮抗剂虽能延长生存期，但普遍且迅速出现的原发性或获得性耐药严重阻碍了患者的长期生存获益。

RNA结合蛋白（RBP）调控转录本稳定性、定位和翻译，其中细胞质多聚腺苷酸结合蛋白1（PABPC1）在前列腺癌中的作用尚不明确。支链氨基酸（BCAA）代谢既影响肿瘤生长和氧化还原平衡，也可能通过改变局部营养供给调节抗肿瘤免疫，是理解代谢性耐药的重要切入点。

2026年10月16日，中山大学黄海、何海霞、尧凯和黄浩团队合作，在Cell Death & Differentiation上发表了题为“PABPC1 dictates castration sensitivity in prostate cancer via orchestrating ferroptosis resistance and CD8（+） T-cell dysfunction”的研究论文。本文揭示PABPC1-ATF4-BCAT1轴是PCa去势抵抗的关键驱动通路，通过BCAA代谢重编程同时赋予肿瘤细胞铁死亡抵抗和免疫抑制。

文章索引

【标题】PABPC1 dictates castration sensitivity in prostate cancer via orchestrating ferroptosis resistance and CD8（+） T-cell dysfunction

【发表期刊】Cell Death & Differentiation

【发表日期】2026年10月16日

【作者及团队】中山大学黄海，何海霞，尧凯和黄浩团队

【IF】13.6

研究结果

一、PABPC1表达上调标志着前列腺癌恶性进展与不良预后

通过对TCGA等大型公共数据库和多中心临床组织微阵列进行分析，证实了PABPC1在CRPC组织中的表达显著高于激素敏感性前列腺癌。

生存分析及免疫组织化学结果进一步表明，高水平的PABPC1不仅与高Gleason评分和更晚的T分期密切相关，还能准确预测患者较短的无进展生存期和总生存期。

二、PABPC1介导肿瘤固有铁死亡抵抗和微环境免疫抑制

单细胞RNA测序分析结合体内同基因和裸鼠肿瘤模型，发现敲低PABPC1能打破肿瘤免疫屏障并显著增强Enz的抑癌效果。

体外实验及流式细胞术进一步表明，PABPC1缺失不仅导致肿瘤细胞积累过量活性氧和不稳定铁从而触发铁死亡，还在共培养体系中有效恢复了CD8⁺T细胞分泌干扰素-γ（IFN-γ）和颗粒酶B（GZMB）的杀伤功能。

三、PABPC1通过RRM1结构域结合并抑制ATF4 mRNA降解

运用RNA免疫沉淀（RIP）和生物素标记的RNA pull-down等分子生物学手段，确定了PABPC1能够特异性地结合在靶基因ATF4 mRNA上。

结构域截短突变实验揭示，PABPC1维持ATF4转录本稳定性的能力高度依赖于其RNA识别基序1（RRM1）结构域，且这种结合是维持肿瘤细胞内高水平ATF4表达的先决条件。

四、PABPC1协助EIF4A1重塑多聚核糖体图谱以促进ATF4翻译

借助Polysome profiling多聚核糖体分析与高分辨率免疫荧光共定位技术，证实PABPC1通过RRM1招募翻译起始因子EIF4A1至细胞质聚集体中。

Polysome profiling多聚核糖体分析显示，敲低PABPC1会显著降低ATF4 mRNA在重多聚核糖体组分中的装载与富集，表明PABPC1在空间转录后水平驱动了ATF4 mRNA的高效翻译。

五、ATF4-BCAT1轴驱动亮氨酸代谢重排决定铁死亡与免疫应答

染色质免疫沉淀（ChIP）和双荧光素酶报告实验确认了ATF4直接结合于BCAT1启动子并激活其转录表达。

通过定制氨基酸耗竭与特异性回补实验证明，BCAT1介导的亮氨酸代谢不仅直接保护肿瘤细胞免受脂质过氧化损伤，还是导致微环境中CD8⁺T细胞功能衰竭的核心代谢物质。

六、伊沙佐米阻断PABPC1信号轴并与恩扎卢胺产生强效协同

基于蛋白结构的超高通量虚拟筛选结合分子对接模拟，鉴定出临床口服药物伊沙佐米（Ixazomib）能够有效拮抗PABPC1-ATF4-BCAT1信号传导。

在免疫健全小鼠及患者来源的异种移植（PDX）模型中，伊沙佐米联合Enz彻底逆转了肿瘤的铁死亡抗性并重新激活T细胞，在无明显脏器毒性的前提下实现了深度的肿瘤消退。

总结

本研究系统阐释了PABPC1作为翻译调控核心，如何通过募集EIF4A1促进ATF4翻译并上调BCAT1，进而利用亮氨酸代谢重塑实现肿瘤铁死亡逃逸和CD8⁺T细胞免疫抑制。该成果不仅深刻揭示了前列腺癌耐药网络中RNA调控结合代谢免疫交互的新范式，更为利用伊沙佐米联合内分泌治疗应对晚期耐药性前列腺癌提供了极具潜力的临床转化策略。

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