Vita | tRNA应用：林世贤/丁文龙团队揭示丙氨酸抑制性tRNA介导跨蛋白类别和遗传模式的疾病无关翻译通读

提前终止密码子（PTC）约占人类遗传病致病变异的11%，常产生截短蛋白并触发无义介导的mRNA降解（NMD）。PTC相关疾病具有高度遗传异质性，广泛分布于数千种罕见病，并涵盖常染色体显性、常染色体隐性和X连锁隐性等遗传模式。

针对每种基因或变异开发个体化基因治疗在经济和临床上难以覆盖大量患者。工程化抑制性tRNA（sup-tRNA）可通过翻译通读PTC恢复全长蛋白，且不依赖基因组编辑，因而被视为潜在广谱策略。

现有sup-tRNA多基于内源人tRNA骨架，其活性可能受氨基酰-tRNA合成酶（aaRS）组织表达差异影响。既往体内验证多集中于可溶性酶或胞内支架蛋白，对大型细胞骨架蛋白、分泌型细胞外基质成分、信号枢纽和单倍剂量不足疾病仍缺乏系统评估。

2026年10月27日，浙江大学林世贤和丁文龙团队在Vita上发表了题为“Alanine-based suppressor tRNA enables disease-agnostic nonsense suppression across protein classes and inheritance patterns”的研究论文。该研究基于大规模人类遗传学与转录组学分析，设计丙氨酸携带型抑制tRNA平台ALPHA并筛选高效变体。在涵盖常染色体隐性、X连锁隐性及显性遗传的四种PTC小鼠模型中，AAV9递送的ALPHA均恢复全长蛋白、改善病理与功能指标，大鼠高剂量安全性良好。

文章索引

【标题】Alanine-based suppressor tRNA enables disease-agnostic nonsense suppression across protein classes and inheritance patterns

【发表期刊】Vita

【发表日期】2026年10月27日

【作者及团队】浙江大学林世贤和丁文龙团队

研究结果

一、丙氨酸展现出最佳的无义突变抑制潜力

研究人员通过结合ClinVar数据库和AlphaMissense致病性预测分析了大量突变，发现丙氨酸替代提前终止密码子（PTC）位点产生良性结果的预测比例最高。

结合转录组学分析证实人类丙氨酰tRNA合成酶在各组织中具有广泛且高水平的表达。

二、成功构建高活性的丙氨酸抑制性tRNA

通过将丙氨酸tRNA的身份识别元件移植到正交的tRNA支架中，并共表达同源的tRNA结合结构域，研究成功设计出高活性的嵌合抑制性tRNA。

流式细胞术等分析表明该工程化tRNA不仅显著提高了终止密码子的通读效率，还保证了极高的氨基酸插入保真度。

三、ALPHA系统在MPS I小鼠中恢复酶翻译与活性

在患有常染色体隐性遗传Hurler综合征的小鼠模型中，单次注射装载ALPHA系统的腺相关病毒能够持久恢复体内缺乏的酶活性。

该干预显著减少了组织中的糖胺聚糖沉积，并改善了小鼠的面部骨骼和运动步态表型。

四、ALPHA系统在DMD小鼠中恢复大型结构蛋白

针对具有极长编码序列的杜氏肌营养不良症（DMD）模型，ALPHA系统成功介导了无义突变的tRNA通读，实现了全长肌营养不良蛋白在骨骼肌、心脏和膈肌中的重新积累。

这显著减轻了肌肉组织学损伤，并全面提升了小鼠的运动耐力。

五、ALPHA系统改善Alport和FAP小鼠模型病理

在X连锁Alport综合征模型中该系统恢复了分泌型胶原蛋白翻译并延缓了肾脏纤维化。

而在单倍剂量不足的常染色体显性FAP模型中，其通过内源性转录本翻译恢复正常化了Wnt信号通路并显著降低了肠道腺瘤负荷。

总结

本文揭示了ALPHA平台通过理性设计丙氨酸抑制型tRNA，结合AAV9递送，在多种蛋白类别和遗传模式下实现了持久、高效且安全的无义突变通读。这一策略利用内源性转录调控恢复蛋白剂量，尤其对单倍剂量不足疾病具有优势，为大量PTC相关罕见病提供了可规模化开发的通用治疗框架。

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