Cell Stem Cell | Ribo-seq应用：余佳/马艳妮团队揭示相分离介导的翻译延伸机器区室化对造血干细胞稳态的维持机制

造血干细胞（HSCs）通过自我更新和多系分化能力维持终身的造血系统平衡。在成年骨髓中，大多数HSCs处于静息状态，仅有少量细胞被激活以补充造血前体细胞。

这种静息状态对于维持HSCs的长期造血重建能力至关重要，过度的激活会导致HSCs功能耗竭。蛋白质稳态（Proteostasis）是调控HSCs状态转换和功能维持的核心机制。

研究表明，HSCs和多能祖细胞（MPPs）相比于其他造血细胞具有更低的蛋白质合成速率，这有助于减少错误折叠蛋白的积累并防止内质网应激。然而，HSCs如何在维持低蛋白质合成速率的同时确保关键蛋白的正确折叠，以及这一过程中的翻译调控机制尚不完全明确。

2026年10月21日，中国医学科学院余佳和马艳妮团队在Cell Stem Cell上发表了题为“Phase separation of Rbpms sequesters translation elongation machinery to preserve hematopoietic stem cell function”的研究论文。本研究发现RNA结合蛋白Rbpms在HSCs中通过液-液相分离（LLPS）形成生物分子凝聚体，将翻译延伸因子Eef1a1及特定mRNA隔离在核糖体之外。这一空间区室化机制有效降低了翻译延伸速率，确保了蛋白质的正确折叠，从而维持了HSCs的静息状态与长期功能。

文章索引

【标题】Phase separation of Rbpms sequesters translation elongation machinery to preserve hematopoietic stem cell function

【发表期刊】Cell Stem Cell

【发表日期】2026年10月21日

【作者及团队】中国医学科学院余佳和马艳妮团队

【IF】23.3

研究结果

一、Rbpms是维持HSCs低蛋白质合成速率的关键调控因子

研究通过Polysome profiling多聚核糖体分析和质谱分析筛选出HSCs特异性富集的RNA结合蛋白，发现Rbpms在HSCs中高表达。

敲低实验证实Rbpms缺失会导致新生肽链合成速率显著增加，表明其在翻译调控中的抑制作用。

二、Rbpms缺失导致HSCs功能受损与静息态丧失

通过构建Rbpms条件性敲除小鼠模型，研究发现Rbpms缺失导致HSCs异常退出静息期，并在竞争性移植实验中表现出长期造血重建能力下降和髓系偏向。

三、Rbpms通过抑制翻译效率维持HSCs蛋白质稳态

利用Ribo-seq核糖体印迹分析，研究发现Rbpms缺失导致翻译效率（TE）整体升高，且伴随错误折叠蛋白的积累和未折叠蛋白反应（UPR）的激活。

四、Rbpms通过相分离隔离翻译延伸机器

通过共免疫沉淀（Co-IP）和质谱分析，发现Rbpms与翻译延伸因子Eef1a1相互作用。

免疫荧光和结构照明显微镜观察显示，Rbpms与Eef1a1在细胞质中形成凝聚体，将Eef1a1从核糖体附近隔离，从而限制翻译延伸。

五、Rbpms调控翻译延伸速率并防止核糖体碰撞

通过Disome-seq双核糖体印迹分析发现，Rbpms缺失导致翻译延伸速率加快，核糖体碰撞增加。

Sun-Rise实验进一步证实Rbpms敲低后核糖体在mRNA上的运行速度显著提升，导致翻译延伸失控。

六、Rbpms的相分离能力对其功能至关重要

通过构建Rbpms的IDR缺失突变体，研究证实Rbpms的相分离能力是其隔离Eef1a1并抑制翻译所必需的。

回补实验表明，只有具备相分离能力的Rbpms变体才能挽救Rbpms缺失导致的HSCs功能缺陷。

总结

本研究揭示了Rbpms介导的生物分子凝聚体通过空间隔离翻译延伸因子，从而精细调控HSCs翻译延伸速率的新机制。该发现不仅阐明了HSCs维持蛋白质稳态和静息状态的分子基础，也为通过翻译调控手段优化HSCs体外扩增提供了新的策略。