NCB | Ribo-seq应用：eEF1A甲基化通过特异性解码mRNA重塑肿瘤蛋白质组

mRNA翻译的解码效率对蛋白质合成至关重要，但翻译延伸机器是否具备内在机制来选择性调节密码子解码以塑造蛋白质组尚不清楚。真核翻译延伸因子1α（eEF1A）是蛋白质合成过程中负责将氨酰-tRNA递送至核糖体A位点的关键因子。

人类eEF1A存在两个高度相似的旁系同源物，在多种癌症中常呈过表达状态。在翻译延伸阶段，eEF1A通过与核糖体GTP酶激活中心相互作用，调节密码子解码的速度与准确性。

翻译延伸因子经历的翻译后修饰可能在生理和病理背景下调节细胞的蛋白质合成程序。目前，关于翻译延伸机器如何通过特定修饰来重塑癌症蛋白质组，进而促进肿瘤发生及治疗耐药性的机制仍有待深入研究。

2026年10月29日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心Pawel K. Mazur团队联合斯坦福大学Or Gozani团队等在Nature Cell Biology发表了题为“Methylated eEF1A selectively decodes mRNA to shape cancer proteomes”的研究论文。本研究发现METTL13催化的eEF1A第55位赖氨酸二甲基化（eEF1AK55me2）通过增强特定密码子的解码效率，选择性促进促癌蛋白（如KRAS）的合成。

文章索引

【标题】Methylated eEF1A selectively decodes mRNA to shape cancer proteomes

【发表期刊】Nature Cell Biology

【发表日期】2026年10月29日

【作者及团队】德克萨斯大学MD安德森癌症中心Pawel K. Mazur团队和斯坦福大学Or Gozani团队等

【IF】19.1

研究结果

一、METTL13通过重塑新合成蛋白质组促进肿瘤发生

研究利用QuaNCAT技术定量分析了METTL13缺失后的新合成蛋白质组，发现METTL13缺失导致大量与mRNA翻译和代谢相关的蛋白质合成下调。

这些蛋白质水平的变化与mRNA丰度无关，证实了METTL13通过翻译调控机制重塑癌症蛋白质组。

二、eEF1AK55me2特异性增强低频密码子的解码效率

通过分析差异表达蛋白的密码子组成，鉴定出一组METTL13依赖性密码子（MDC），其特征为第三位碱基偏好A/U且在人类转录组中频率较低。

Ribo-seq核糖体印迹分析显示，METTL13缺失会导致MDC富集转录本的核糖体停滞，表明该修饰加速了弱摆动碱基配对密码子的解码。

三、K55me2通过优化解码动力学促进翻译延伸

利用单分子荧光共振能量转移（smFRET）技术，研究人员在原子水平观察了eEF1A的翻译过程。发现K55me2修饰位于eEF1A的结构关键位点，其缺失会显著降低mRNA的解码速率。

尤其是对于摆动位点配对较弱的密码子（如UUU），K55me2的缺失会大幅损害初始选择和校正过程的效率。

四、同义密码子重编码验证了METTL13的翻译调控功能

通过将KRAS等促癌基因中的MDC替换为非依赖性同义密码子，研究证实了这些基因的翻译水平不再依赖于METTL13。

这一结果直接证明了METTL13通过密码子特异性机制调节KRAS等关键致癌蛋白的合成，进而维持癌细胞的增殖。

五、METTL13缺失可逆转KRAS抑制剂耐药性

在KRAS G12C突变的肺腺癌小鼠模型及患者来源异种移植模型中，METTL13缺失显著增强了肿瘤对sotorasib的敏感性。

临床数据分析进一步表明，METTL13活性水平与KRAS抑制剂的疗效负相关，提示METTL13是克服临床耐药性的潜在治疗靶点。

总结

本研究阐明了METTL13通过修饰eEF1A来选择性解码特定密码子的分子机制，揭示了翻译延伸机器在癌症蛋白质组重塑中的关键作用。该发现不仅解释了癌细胞如何通过翻译调控维持高水平的致癌蛋白合成，还为解决KRAS抑制剂耐药性提供了全新的治疗思路。

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新使生物NeoRibo长期专注于翻译组学技术研发与应用，已构建覆盖核糖体翻译、tRNA解码、RNA修饰及Poly(A)尾调控等多个层面的技术体系，提供从整体翻译活性、基因翻译效率到密码子分辨率翻译行为的系统解决方案，全面解析转录后及翻译过程中的精细调控机制。