NAR | Ribo-seq应用：EWSR1通过与40S核糖体亚基互作抑制特定mRNA翻译

FET蛋白家族（FUS, EWSR1, TAF15）是高度保守的RNA结合蛋白（RBP），因其在多种癌症和神经退行性疾病中的致癌融合与突变而备受关注。尽管它们被广泛认为是基因表达的多功能调节因子，但其精确的分子功能仍未被完全阐明。

作为FET家族的一员，尤文氏肉瘤断裂点区域蛋白1（EWSR1）在细胞中含量丰富，参与了转录、mRNA加工、DNA损伤修复等多种细胞核内过程。

然而，EWSR1也存在于细胞质中，并能在应激颗粒中富集，这暗示它可能在细胞质中调控mRNA的命运，特别是翻译过程。关于EWSR1是否以及如何调控翻译，其具体的分子机制仍是未知领域。

2026年10月24日，比利时列日大学Franck Dequiedt团队在Nucleic Acids Research上发表了题为“EWSR1 associates with the 40S ribosomal subunit and represses translation to maintain endoplasmic reticulum homeostasis”的研究论文。该研究揭示EWSR1是一种新型的选择性翻译抑制因子，它通过与40S核糖体亚基结合，精准控制与脂质代谢及内质网稳态相关的mRNA翻译，从而维持癌细胞内的生理平衡。

文章索引

【标题】EWSR1 associates with the 40S ribosomal subunit and represses translation to maintain endoplasmic reticulum homeostasis 

【发表期刊】Nucleic Acids Research

【发表日期】2026年10月24日

【作者及团队】比利时列日大学Franck Dequiedt团队

【IF】15.0

研究结果

一、EWSR1特异性抑制特定mRNA的翻译

通过对EWSR1敲低（KD）的HeLa细胞进行RNA-seq和Ribo-seq核糖体印迹分析，研究发现EWSR1缺失导致细胞转录组和翻译组发生显著改变。

Polysome profiling多聚核糖体分析显示，尽管全局蛋白质合成未受影响，但EWSR1缺失导致特定mRNA的翻译效率（TE）显著升高，表明EWSR1在翻译层面发挥选择性抑制作用。

二、EWSR1翻译靶点的序列特征

研究发现，受EWSR1抑制的mRNA靶点具有特定的序列特征，包括5' UTR区域的高G/GC含量、富含G-四联体（rG4）结构以及特定的EWSR1结合基序（GGG(G|T|A)G）。

这些特征支持了EWSR1通过直接结合靶标mRNA来抑制翻译的模型。

三、RGG2–ZnF–RGG3区域介导翻译抑制

利用MS2系留报告系统，研究证实EWSR1通过其C端结构域（CTD）抑制翻译。

进一步的突变分析表明，位于CTD中的RGG2–ZnF–RGG3区域是EWSR1发挥翻译抑制功能的关键结构域，体外翻译实验进一步验证了该区域在抑制翻译中的必要性。

四、EWSR1与40S核糖体亚基的相互作用

研究发现EWSR1主要存在于非翻译的mRNP复合物中，并能与40S核糖体亚基发生mRNA非依赖性的相互作用，这种相互作用同样依赖于其RGG2–ZnF–RGG3区域。

这一发现揭示了EWSR1可能通过干扰核糖体组装或起始过程来抑制翻译。

五、EWSR1调控内质网（ER）稳态与UPR通路

EWSR1的翻译靶点显著富集于脂质代谢和ER相关通路。EWSR1缺失会导致ER形态异常（腔体扩张），并显著削弱未折叠蛋白反应的激活。

在脂质压力或蛋白毒性压力下，EWSR1缺失细胞无法有效启动UPR信号通路，表明EWSR1是维持细胞ER稳态的关键调节因子。

总结

本研究首次定义了EWSR1在翻译调控中的新角色，即作为一种选择性翻译抑制因子，通过其RGG2–ZnF–RGG3区域与40S核糖体亚基结合，抑制特定脂质代谢相关mRNA的翻译。这一机制不仅解释了EWSR1如何维持ER稳态，还为理解FET家族蛋白在癌症及神经退行性疾病中的致病机理提供了新的分子视角。