iScience | Ribo-seq应用：蛋白质无序性决定Zuo1介导的翻译与mRNA稳定性调控

信使RNA（mRNA）翻译延伸过程中的核糖体动态变化是决定mRNA稳定性的关键因素。许多共翻译mRNA降解途径通过监测核糖体移动速度来降解发生停滞或异常移动的转录本。

除了密码子使用频率和转运RNA（tRNA）丰度等已知因素外，新生多肽的折叠状态也已被证实是一种调控核糖体速度的新机制。这种调控由核糖体相关分子伴侣蛋白Zuotin（Zuo1）介导，它能感知核糖体出口通道中新生肽段的折叠异常。

当新生肽链发生错折叠时，Zuo1会减缓延伸中核糖体的移动速度，进而触发共翻译mRNA降解机制。然而在无外界压力的正常生理条件下，该途径的内源性底物及其具体生理作用仍处于未知状态。

2026年10月20日，约翰斯·霍普金斯大学医学院Jeff Coller团队在iScience上发表了题为“Endogenous targets of Zuo1-mediated mRNA surveillance encode proteins with higher predicted disorder”的研究论文。该研究利用无胁迫条件下的核糖体印迹分析Ribo-seq ，首次系统鉴定出Zuo1 介导 mRNA 监视的内源底物，并发现这些底物所编码的蛋白质普遍具有更高的预测无序性。

文章索引

【标题】Endogenous targets of Zuo1-mediated mRNA surveillance encode proteins with higher predicted disorder

【发表期刊】iScience

【发表日期】2026年10月20日

【作者及团队】约翰斯·霍普金斯大学医学院Jeff Coller团队

【IF】4.5

研究结果

一、比较存在与缺失Zuo1条件下的转录组谱和核糖体结合

利用无应激状态下野生型和Zuo1缺失酵母细胞进行RNA测序和Ribo-seq核糖体印迹分析，比较转录本丰度和核糖体结合情况。

结果发现Zuo1缺失本身并未诱导经典蛋白毒性应激反应，说明所鉴定基因集代表生理性Zuo1底物而非应激诱导靶标。

二、Zuo1缺失后积累的转录本编码更高预测无序性蛋白

通过比较野生型与Zuo1缺失细胞，研究鉴定出1461个在Zuo1缺失时积累的靶转录本。

利用AlphaFold等多款无序度预测工具分析发现，这些靶转录本编码的蛋白质具有显著更高的结构无序度。

三、Zuo1靶转录本编码蛋白正电荷富集、脯氨酸缺失且长度较短

对氨基酸组成的分析表明，Zuo1靶标编码的蛋白质富含带正电荷的残基，同时显著缺乏脯氨酸残基。

此外这些蛋白质的序列长度通常更短，且正电荷富集程度与Zuo1缺失带来的转录本稳定性呈正相关。

四、Zuo1靶转录本上核糖体占位升高

通过将核糖体保护片段（RPF）计数归一化至mRNA水平，发现超过95%的Zuo1靶转录本在野生型细胞中表现出更高的核糖体占据率。

这种特异性现象证明Zuo1会选择性地增加特定靶转录本上的核糖体停滞。

五、核糖体占位与预测蛋白无序性呈正相关

野生型与Zuo1缺失细胞核糖体占位比与IUPred无序指数呈正相关，与pLDDT呈负相关，且在调整蛋白长度和表达水平后趋势仍存在。

无序性越高的蛋白其编码转录本在Zuo1存在时核糖体占位越高，支持Zuo1读取新生肽折叠状态并据此调控核糖体速度的模型。

总结

本研究首次明确了Zuo1监视系统的内源性转录本靶标，证实了该机制通过识别新生肽链的无序折叠状态来调控mRNA稳定性。这一发现揭示了核糖体作为翻译质量监测中心的独特功能，为理解细胞如何利用共翻译调控手段维持蛋白质组质量提供了重要依据。