Cell Rep | Ribo-seq应用：ALKBH8通过维持BRCA1翻译稳定性驱动急性髓系白血病发生

急性髓系白血病（AML）是一种以髓系祖细胞分化受阻及异常增殖为特征的血液系统恶性肿瘤。尽管化疗和造血干细胞移植等治疗手段不断进步，但AML患者的预后依然不佳，尤其是老年患者的治愈率极低。

复发率高和治疗选择有限，凸显了深入解析AML分子驱动机制的紧迫性。近年来，表观遗传学改变在AML发生发展中的作用受到广泛关注，特别是RNA修饰在调控基因表达中的关键作用。

mRNA和tRNA的修饰已被证明能够通过影响RNA的成熟、降解及翻译效率，进而调控白血病细胞的生物学特性。然而，关于翻译延伸过程在AML中的调控机制及其对白血病进展的影响，目前尚不明确，亟需进一步研究以发现潜在的治疗靶点。

2026年10月22日，湛江中心人民医院陈璋辉团队在Cell Reports上发表了题为“ALKBH8 promotes acute myeloid leukemia progression by coupling codon-dependent translation elongation to mRNA stability”的研究论文。该研究发现RNA甲基转移酶ALKBH8在急性髓系白血病中显著高表达并通过甲基转移酶活性促进翻译延伸，同时稳定富含腺嘌呤结尾密码子的转录本如BRCA1，从而驱动白血病进展。

文章索引

【标题】ALKBH8 promotes acute myeloid leukemia progression by coupling codon-dependent translation elongation to mRNA stability

【发表期刊】Cell Reports

【发表日期】2026年10月22日

【作者及团队】湛江中心人民医院陈璋辉团队

【IF】7.7

研究结果

一、高ALKBH8表达与AML患者的不良预后相关

通过分析Bloodspot和TARGET-AML数据库，研究发现ALKBH8在AML患者中显著高表达且与不良预后相关。

进一步实验证实，ALKBH8在AML患者的骨髓细胞及CD34⁺白血病干细胞中表达水平显著高于正常对照。

二、ALKBH8基因缺失对小鼠正常造血功能影响微弱

构建Alkbh8敲除小鼠模型，通过流式细胞术分析造血干细胞及各系分化细胞比例，发现其在稳态造血中无显著差异。

竞争性骨髓移植实验进一步表明，ALKBH8缺失不影响造血干细胞的维持及重构能力。

三、ALKBH8促进AML的发生发展

在MV-4-11和THP-1细胞中敲低ALKBH8显著抑制了细胞增殖、诱导G1期阻滞并促进凋亡。

体内异种移植实验显示，ALKBH8敲低显著减少了白血病细胞在小鼠体内的浸润并延长了生存期。

四、ALKBH8对小鼠AML的发生与进展至关重要

利用MLL-AF9诱导的AML小鼠模型，证实敲低Alkbh8可抑制白血病细胞的增殖及克隆形成能力。

体内实验表明，ALKBH8缺失显著降低了小鼠的白血病负荷并延长了生存时间，且其对于MLL-AF9介导的白血病起始过程也是必需的。

五、ALKBH8调控AML中mRNA翻译的机制鉴定

通过Polysome Profiling多聚核糖体分析及LC-MS/MS分析，发现ALKBH8缺失导致tRNA修饰改变及全局翻译水平下降。

Ribo-seq核糖体印迹分析分析揭示，ALKBH8缺失会导致核糖体在富含腺嘌呤结尾密码子的转录本上发生暂停，进而引发翻译偶联的信使核糖核酸降解。

六、ALKBH8以密码子依赖的方式调控BRCA1表达

研究鉴定出DNA修复基因BRCA1是ALKBH8的关键下游靶点，其mRNA和蛋白水平在ALKBH8敲低后显著降低。

通过构建密码子突变体BRCA1，证实ALKBH8通过促进富含腺嘌呤结尾密码子的翻译延伸来维持BRCA1的稳定性。

七、ALKBH8缺失损害DNA修复并增强PARP抑制剂敏感性

ALKBH8缺失导致同源重组修复效率降低，并引起DNA损伤积累。

实验证明，ALKBH8敲低可显著增强AML细胞对PARP抑制剂Olaparib的敏感性，且该效应依赖于BRCA1的下调。