Sci Adv | Polysome profiling应用：METTL3介导的DNMT1的m⁶A修饰促进卵巢癌进展

卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤，其中高级浆液性卵巢癌（HGSOC）是最普遍且最具侵袭性的亚型。除了基因改变外，表观遗传和表观转录组机制深刻影响着卵巢癌的表型进展。

DNA甲基化是基因表达控制的重要表观遗传层，其主要维持甲基转移酶DNMT1负责维持甲基化模式并沉默肿瘤抑制基因。同时，RNA修饰提供了基因表达调控的额外层面，其中N⁶-甲基腺苷（m⁶A）是最丰富的内部mRNA修饰，可调节RNA稳定性与翻译。

METTL3作为催化亚基与METTL14等共同组成m⁶A甲基转移酶复合体。尽管METTL3已成为卵巢癌中的显著致癌基因，但其调节HGSOC进展的上游机制尤其是与DNA甲基化的协同作用仍不明确。

2026年11月4日，瑞典于默奥大学Francesca Aguilo团队在Science Advances上发表了题为“METTL3-mediated m⁶A modification of DNMT1 enhances ovarian cancer progression”的研究论文。该研究发现RNA甲基转移酶METTL3通过m⁶A修饰增强DNMT1的翻译效率，进而促进卵巢癌的进展。

文章索引

【标题】METTL3-mediated m⁶A modification of DNMT1 enhances ovarian cancer progression

【发表期刊】Science Advances

【发表日期】2026年11月4日

【作者及团队】瑞典于默奥大学Francesca Aguilo团队

【IF】12.5

研究结果

一、METTL3和METTL14增强卵巢肿瘤发生

通过短发夹RNA（shRNA）敲低实验，研究证实METTL3或METTL14的缺失会显著抑制卵巢癌细胞的增殖、克隆形成及迁移能力。

体内异种移植模型进一步表明，METTL3或METTL14的抑制可显著延缓肿瘤生长并延长小鼠生存期。

二、METTL3和METTL14驱动的转录组重塑与全局m⁶A图谱绘制METTL3和METTL14驱动的转录组重塑与全局m6A图谱绘制

RNA-seq分析显示METTL3或METTL14的缺失导致了广泛的转录组重塑，且差异表达基因富集于癌症相关通路。

通过MeRIP-seq技术，绘制了HGSOC细胞中的m⁶A修饰图谱，发现m⁶A修饰主要富集在蛋白质编码转录本的终止密码子附近及编码序列中。

三、m⁶A修饰促进DNMT1翻译

MeRIP-seq及SELECT方法证实DNMT1的CDS区域存在m⁶A修饰，且METTL3缺失会通过降低翻译效率而非影响mRNA稳定性来减少DNMT1蛋白丰度。

Polysome Profiling多聚核糖体分析显示，METTL3缺失导致DNMT1 mRNA与多聚核糖体的结合减少，证明了m⁶A对DNMT1翻译的直接调控作用。

四、DNMT1促进卵巢癌生长

免疫组化分析显示DNMT1蛋白在HGSOC中高表达，且使用DNMT1抑制剂GSK3484862处理可诱导细胞周期停滞并抑制迁移。

尽管DNMT1敲低对增殖的影响有限，但其在细胞迁移中的关键作用通过回补实验得到了证实。

五、METTL3-DNMT1轴在卵巢癌中沉默肿瘤抑制基因

整合RNA-seq与甲基化阵列数据发现，DNMT1抑制导致肿瘤抑制基因TNFAIP3和FBXO32的去甲基化与转录激活。

研究证实METTL3通过维持DNMT1蛋白水平来抑制这些基因的表达，从而促进卵巢癌的恶性表型。

总结

本文揭示了METTL3通过m⁶A修饰调控DNMT1翻译的表观转录组机制，该机制在HGSOC中通过沉默肿瘤抑制基因驱动肿瘤进展。这一研究不仅阐明了RNA修饰与DNA甲基化之间的交叉调控，也为卵巢癌的临床治疗提供了新的策略。